必看干貨|詳解冷凍干燥第二步升華干燥

真空冷凍干燥中的加熱方式

醫藥凍干機一般均采用電加熱，常用的加熱方式包括輻射加熱、接觸加熱和微波加熱。一般輻射加熱隨干燥中升華表面逐漸向內退縮，已干層的厚度越來越厚，傳熱和傳質阻力都增加;接觸加熱隨升華表面不斷向內退縮，已千層越來越厚，凍結層越來越薄，相應的傳質限力越來越大，傳熱阻力愈來愈小;微波加熱可以克服常規干燥熱傳導率低的缺點，從物料內部開始升溫，并由于熱發作用使冰塊內層溫度高于外層、對升華的排濕通道無1阻礙作用。它還可以有選擇性地針對冰塊加熱，面已干燥部分卻很少吸收微波能量，從而干燥速率大大增加，干燥時間可比常規干燥縮短一倍以上。此外，因微波真空冷凍干燥物料速度快，物料內冰塊迅速升華，因而使得物料呈多孔性結構，更易復水和壓縮，而且可更好地保留揮發性組分。

溶液類產品凍結后形成的冰塊導熱性能好，用擱板、玻璃瓶壁到產品的接觸供熱效果更佳。擱板用循環介質間接加熱，其板溫均勻，所以醫藥凍干機廣泛采用擱板接觸供熱的加熱方式，輻射加熱應用也較多。微波加熱更適合于較厚的物料和具有較低的熱降解溫度或高附加值的物料，可使加熱周期大大縮短，加工成本低。

升華過程中水蒸氣的流動阻力

物質在干燥層中的轉運有兩個基本機理:即主流量(物質的運動隨著壓力梯度方向，可能是分子運動或是黏性運動)或是分散流量(物質沿著濃度梯度或局部壓力的分子運動)。隨著已干物質層的厚度增加，物質轉運阻力增大，且在一次干燥階段，凍干箱也會影響干燥物料對物質轉運的阻力大小。

干燥過程中水蒸氣的傳質阻力主要取決于凍結產品的內部結構，升華過程中水氣流動阻力的分布情況如圖

首先，表面致密層(濃縮層)給水蒸汽的傳遞造成很大的阻力，在產品未發生崩解的前提下，水蒸汽以擴散的方式通過表面致密層。在結晶和濃縮溶質層，曾被冰晶充滿的空間成為水蒸氣的主要通道。

另外，水蒸汽分子也可通過表面擴散被通道表面吸附。在干燥過程中水氣的擴散系數主要取決于產品凍結界面的形狀和產品的內部結構。概括地講，水蒸氣的流動阻力主要來源于以下幾個方面：

(1)來自產品內部的阻力：即水分子通過已經干燥層的阻力，是水蒸氣升華的主要阻力，約占總阻力的90%。該阻力的大小與干燥層的結構、產品的種類、成分、濃度、保護劑等有關。

(2)來自容器的阻力：主要來自瓶口，因為瓶口的截面較小，瓶口處可能還有某些物品，如帶槽的橡皮塞、紗布等，瓶口截面大，則阻力小。

(3)來自機器本身的阻力：主要是凍干箱與冷凝器之間管道的阻力，管道粗、短、直，則阻力相對較小。 

此外，水蒸氣的流動阻力還與凍干箱的結構和幾何形狀有關。

升華過程的熱量傳遞

在升華干燥過程中，熱量首先通過托盤及小瓶從擱板轉換到凍結產品上，再傳導至升華面;冰的升華以及形成的水蒸氣通過產品的干燥部分傳到表面層;從產品表面逸出的水蒸氣通過容器進人水氣凝結器，然后在冷凝器中冷凝。

(1)熱量傳至藥品凍結塊的升華表面

產品中冰的升華是在升華界面處進行的，升華時所需的熱量由擱板提供。擱板將熱量傳至產品的升華界面的途徑主要有以下幾種。

(a)固體傳導：由玻璃瓶底與擱板接觸部位傳到玻璃瓶底，穿過瓶底和產品的凍結部分到達升華界面。

(b)輻射：上擱板的下表面和下擱板的上表面向玻璃瓶及產品干燥層上表面輻射，再通過玻璃瓶壁及凍結層或已干燥層的導熱到達升華界面。

(c)通過擱板與玻璃瓶外表面間殘存的氣體對流;由于傳熱過程中必然存在傳熱溫差，各段傳熱溫差與其相應熱阻成正比，于是形成明顯的產品溫度分布。例如擱板表面溫度為+50℃，到升華界面的溫度可能約為-25℃，冰層最高溫度約 -20℃，干燥層上表面溫度可能為+25℃。

(2)冰的升華及水蒸氣通過干燥層的通路

冰的升華過程取決于產品的溫度以及水蒸氣通過產品的干燥部分所遇到的阻力。冰的蒸汽壓力隨溫度而變化，產品到冷凝器之間的水蒸氣的轉換可通過產品和冷凝器之間冰的蒸汽壓力梯度來反映。所以在給定冷凝溫度下，產品溫度越高(即冰的蒸汽壓力越高)，壓力差越大，干燥速率也就越快。這也是冷凍溶液通常在不引起中間體的熔化狀態下盡可能地接近始熔溫度條件下完成干燥的原因。對于一些產品，產品的已干燥部分會導致壓力大幅度衰減，使水蒸氣通路的固態到氣態界面的阻力增大，采用“循環壓力冷凍干燥"方法可以解決這個問題。另外，如果能夠不停地移去已干燥部分，事實上就消除了對蒸汽流的阻礙。但這種方式不適用于瓶裝溶液的凍干。

(3)固、汽態界面來的水蒸氣轉換到水氣凝結器

由于升華，在產品表面存在的氣體分子以及因此產生與水分子的碰撞，可能導致已升華的水分子又產生回潮現象，因此必須除去產品上面的氣體分子。在藥劑生產中，常通過控制產品上的局部水分壓力使水分子轉移到冷凝器，使升華一直持續到產品表面上水分的局部壓力等于產品內部冰的蒸汽壓力時為止。在真空冷凍干燥中，產品表面上的局部水蒸氣壓是通過總壓力來進行控制，干燥室的總壓力低于產品中冰的蒸氣壓力時，干燥速率會顯著地增強。

升華時的溫度限制

產品升華受下列幾種溫度限制:

(1)產品凍結部分的溫度應低于產品共晶(熔)點溫度;

(2) 產品干燥部分的溫度必須低于其崩解溫度或允許的最高溫度(不燒焦或變形);

(3)最高擱板溫度:在凍干過程中應控制擱板溫度，使產品溫度維持在共晶點以下10℃左右。產品溫度與許多因素有關，如產品本身的性質、冷凝器制冷量與制冷面積、系統真空度等，因此擱板溫度控制在怎樣的水平，需根據實際情況定。

產品溫度是冷凍干燥的一個重要參數，需采用直接或間接方法對其進行連續不斷的顯示、記錄和控制。直接控制即通過直接測量產品的溫度來控制加熱，但這種方法由于溫度測量存在過沖或滯后現象會造成控制狀態周期性變化;間接控制是通過檢測、控制凍干過程中擱板溫度并利用時間、溫度程序獲得所需的產品溫度，該法是一種取平均值的統計方法，重復運行的一致性程度高。

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